Professor Isensee, geboren 1937 in Hildesheim, studierte Rechtswissenschaften und Philosophie in Freiburg i.Br., Wien und München. Seinen juristischen Vorbereitungsdienst sowie beide juristische Staatsprüfungen absolvierte er in München.
Von 1962 bis 1970 war er tätig am Lehrstuhl von Prof. Dr. mult. Dr. h.c. Walter Leisner an der Universität Erlangen-Nürnberg. 1967 promovierte er dort zum Thema "Subsidiaritätsprinzip und Verfassungsrecht"; 1970 wurde ihm die venia legendi für die Fächer "Staats- und Verwaltungsrecht" sowie "Steuerrecht" verliehen.
1971 wurde Professor Isensee zum ordentlichen Professor an der Universität des Saarlandes, Lehrstuhl für Staats- und Verwaltungsrecht III, berufen. 1975 wechselte er an die Universität Bonn auf den Lehrstuhl für Öffentliches Recht.
Seit 1986 ist er ordentliches Mitglied der Nordrhein-Westfälischen Akademie der Wissenschaften zu Düsseldorf; 1997 wurde ihm der doctor honoris causa scientarium iuris der Fakultät für Kanonisches Recht der Akademie für Katholische Theologie Warschau (heute: Kardinal Stefan Wyszyński-Universität) verliehen. 2012 erhielt er die Ehrendoktorwürde der Universität Huánuco (Peru).
Zum 01. August 2002 wurde Professor Isensee emeritiert. Im Wintersemester 2002/2003 war er Gastprofessor an der Friedrich-Schiller-Universität Jena, im Wintersemester 2003/2004 Gastprofessor an der Freien Universität Berlin und im Sommersemester 2010 Gastprofessor an der Katholischen Universität Eichstätt-Ingolstadt.